De acordo com um relatório da Associação Americana para a Investigação do Cancro, os avanços em terapias inovadoras, investigação médica, cuidados preventivos e detecção precoce do cancro reduziram as mortes por cancro em 33% e salvaram mais de 3,8 milhões de vidas nas últimas três décadas. Recentemente, a BioSpace relatou os '10 principais medicamentos potenciais para tumores refratários', com foco em novas tecnologias, como anticorpos monoclonais, ADCs e vacinas contra tumores, etc. Este artigo compila e analisa o progresso atual desses 10 principais medicamentos para referência da indústria.
Câncer de pulmão
1. Nome genérico Tagrisso: osimertinibe
Tagrisso é um inibidor oral de molécula pequena do receptor tirosina quinase do fator de crescimento epidérmico de terceira geração (EGFR-TKI) que foi aprovado pelos Estados Unidos, Japão, China e União Europeia para tratamento de primeira linha de pacientes com doença localmente avançada. ou NSCLC EGFRm metastático; e tratamento de segunda linha de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático que são positivos para a mutação EGFR T790M.
Os dados do estudo ADAURA de Fase III mostraram que Tagrisso prolongou significativamente a sobrevida livre de progressão (PFS) e reduziu o risco de recorrência da doença ou morte em 80% em comparação com o placebo como terapia adjuvante pós-operatória em pacientes com doença em estágio inicial (Estágio IB/II/ IIIA) CPNPC EGFRm submetido à ressecção completa do tumor.
2. Nome genérico do Tecentriq: atezolizumab, atelizumab
Figura 2. Representação esquemática do mecanismo de ação do Tecentriq.
Tessage é um anticorpo monoclonal inovador para imunoterapia tumoral. Ao contrário das imunoterapias tumorais que visam especificamente o PD1, ao ligar-se à proteína PD-L1 na superfície das células tumorais e na superfície das células imunitárias infiltrantes do tumor, o Tysage não só impede a ligação do PD-L1 ao PD-1 receptor, mas também impede a ligação de PD-L1 ao receptor B7.1, o que não só ajuda o sistema imunológico humano a reconhecer as células tumorais, mas também ativa ainda mais as células T do sistema imunológico humano para atacar as células tumorais .Em 13 de fevereiro de 2020, a NMPA aprovou formalmente o Tysanchi em combinação com quimioterapia para o tratamento de primeira linha do câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso.
Os resultados do estudo clínico de Fase III do IMpower133 mostraram que, em um acompanhamento médio de 13,9 meses, a OS mediana (sobrevida global) foi de 12,3 meses e 10,3 nos grupos de atilizumabe e placebo, respectivamente, e a PFS mediana foi de 5,2 meses e 4,3 meses, respectivamente. O estudo IMpower133 foi encerrado precocemente devido à muito boa eficácia, com OS e PFS alcançando resultados positivos na análise intermediária.
Câncer colorretal
Nome genérico de Jemperli: Dostarlimab-gxly, Dostarlimab
Figura 3. Diagrama esquemático do mecanismo de ação do dobtalizumabe
Dostarlimab-gxly é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga com alta afinidade ao receptor PD-1 nas células T e evita sua interação com ligantes PD-L1 e PD-L2, bloqueando assim a atividade PD-1 e reduzindo crescimento tumoral.
Um estudo clínico de Fase II de braço único e centro único avaliando a eficácia e segurança de Dostarlimabe em pacientes com câncer retal em estágio II ou III com dMMR (reparo de incompatibilidade defeituosa) foi conduzido com Dostarlimabe como agente único administrado a cada 3 semanas durante 6 meses. Os desfechos primários foram remissão clínica completa sustentada 12 meses após a conclusão do tratamento com Dostarlimabe ou remissão patológica completa após a conclusão do tratamento com Dostarlimabe com ou sem radioterapia, e remissão geral ao tratamento neoadjuvante com Dostarlimabe com ou sem radioterapia. Um total de 12 pacientes completaram o tratamento com Dostarlimabe e foram acompanhados por pelo menos 6 meses. Os resultados do estudo mostraram que os 12 pacientes estavam em remissão clínica completa, sem tumores detectados na ressonância magnética, tomografia por emissão de pósitrons com desoxiglicose 18F, endoscopia, biópsia retal ou biópsia. E nenhum evento adverso de grau 3-4 foi observado.
2. NEGRO-100
Figura 4: Estrutura química de BOLD-100
BOLD-100 é um potencial medicamento de molécula pequena "primeiro da classe" à base de rutênio que induz a parada do ciclo celular G2/M, bloqueio da síntese de DNA e apoptose através da via mitocondrial.BOLD-100 tem um alto potencial de direcionamento ao tumor, liga-se fortemente às proteínas séricas, como albumina e transferrina, e é ativado no ambiente redutor do tumor. proteínas séricas, como albumina e transferrina, que se ligam fortemente e são ativadas em um ambiente tumoral redutor.
Ensaios clínicos de fase 1b/2 conduzidos em vários países e regiões avaliaram BOLD-100 em combinação com regimes de quimioterapia FOLFOX em pacientes com câncer gastrointestinal avançado. A clínica mostrou uma sobrevida média livre de progressão de 5,5 meses, uma sobrevida global de 15 meses, uma taxa de remissão global de 22% e uma taxa de controle da doença de 89% em 13 pacientes com câncer gastrointestinal avançado (que receberam uma mediana de 4 linhas de terapia).
Câncer de mama
1. Nome genérico Dato-DXd: datopotamab deruxtecan, datobotumab
Projetado usando a tecnologia DXd ADC proprietária da Daiichi Sankyo, o Dato-DXd é um dos três principais ADCs no pipeline de campo de oncologia da Daiichi Sankyo e o programa mais avançado na plataforma científica ADC da AstraZeneca. O Dato-DXd é um medicamento acoplado a anticorpos direcionado ao TROP2 e consiste de um anticorpo monoclonal IgG1 anti-TROP2 humanizado ligado, através de um ligante tetrapeptídico clivável, a uma carga útil de inibidor da topoisomerase I (um derivado de camptotecina).
O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é responsável por aproximadamente 15% dos casos de câncer de mama e está associado a uma maior taxa de recorrência da doença e pior prognóstico do que outros subtipos de câncer de mama. Os resultados do estudo clínico de Fase I, TROPION-PanTumor01, demonstraram uma taxa de remissão objetiva de 32% para Dato-DXd com um perfil de segurança gerenciável. Os resultados do estudo clínico de Fase Ib/II mostraram que Dato-DXd em combinação com duvarizumab apresentou uma elevada taxa de remissão objetiva de 73,6% no tratamento de primeira linha do cancro da mama metastático triplo-negativo.
Recentemente, a Daiichi Sankyo e a AstraZeneca relataram resultados positivos no ensaio Dato-DXd Fase III. Melhorias estatisticamente significativas e clinicamente significativas foram demonstradas em 733 pacientes previamente tratados com câncer de mama hr positivo inoperável ou metastático, seu{3}}câncer de mama negativo. Resultados detalhados serão apresentados em uma próxima conferência médica.
2. Banco de dados-1303
DB-1303 consiste principalmente em um biossimilar de trastuzumabe, uma junção peptídica estabilizada clivável enzimaticamente e um inibidor proprietário da topoisomerase I, P1003. Os resultados pré-clínicos mostram que DB-1303 exibe potentes efeitos inibitórios e atividade antitumoral em células e modelos tumorais de baixa expressão HER2-positivos e HER{4}}e exibe inibição do crescimento tumoral dependente da dose e regressão com ampla janela terapêutica em modelos tumorais. Atualmente, o DB-1303 recebeu o status de fast track do FDA dos EUA.
Na Reunião Anual da ASCO deste ano, os dados clínicos mais recentes da Fase 1/2a para HER2 ADC (DB1303) mostraram que 85 pacientes foram tratados com seis níveis de dose de DB-1303 e, entre todos os pacientes, o DCR para taxa de controle da doença foi de 88,5%; para pacientes com BC de baixa expressão de HER2+ e de baixa expressão de HER2, a DCR foi de 96,2% e 84,6%, respectivamente. O próximo estudo de fase III avaliará a eficácia e segurança do DB-1303 como quimioterapia em aproximadamente 466 pacientes.
Câncer de intestino
Zolbetuximabe
Zolbetuximab é um anticorpo monoclonal de primeira classe contra Claudin 18.2 (CLDN18.2) para o tratamento de primeira linha de pacientes com CLDN18. Adenocarcinoma2-positivo, HER{9}}negativo, localmente avançado irressecável ou metastático do estômago ou junção gastroesofágica (GEJ). em 6 de julho de 2023, o Pedido de Licença Biológica para Zolbetuximabe (BLA) foi aceito pela FDA e recebeu status de revisão prioritária. Se este BLA for aprovado, o Zolbetuximabe será o primeiro medicamento direcionado ao CLDN18.2-aprovado para comercialização nos Estados Unidos.
Em 23 de março de 2023, a Astellas anunciou dados positivos de um ensaio clínico de Fase 3 de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia para o tratamento de primeira linha de câncer gástrico metastático ou irressecável localmente avançado ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica em pacientes que são Claudin18.{{ 5}}positivo e HER2-negativo. A terapia combinada com zolbetuximab e CAPOX, um regime combinado de dois medicamentos com capecitabina e oxaliplatina, reduziu o risco de progressão da doença ou morte em pacientes em até 31,3% em comparação com o grupo placebo. Os pacientes em terapia combinada com zolbetuximabe tiveram uma sobrevida livre de progressão (SLP) de 8,21 meses em comparação com a SLP do grupo placebo de 6,80 meses. Além disso, a terapia combinada de zolbetuximabe também prolongou significativamente a sobrevida global (SG), com uma sobrevida média de 14,39 meses no grupo de zolbetuximabe versus 12,16 meses no grupo de placebo.
2. NS/NR-01
DKN-01 é um análogo de anticorpo monoclonal humanizado que se liga especificamente e inibe a sinalização na via de DKK1, um osteohormônio no esqueleto envolvido na evasão imunológica de tumores e metástases ósseas, e um fator imunossupressor no câncer gástrico. concedeu ao DKN-01, um antagonista direcionado ao novo status alvo DKK1 Fast Track para o tratamento de pacientes com câncer gástrico e adenocarcinoma da junção gastroesofágica (GEJ) com alta expressão de DKK1.
O anticorpo Dickkopf-1 (DKK1) DKN-01 foi usado em combinação com tirilizumabe e quimioterapia para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer gástrico e da junção gastroesofágica, com uma taxa de remissão objetiva de 68% em pacientes que receberam um ciclo completo de tratamento. Em particular, os pacientes com elevada expressão de DKK1 tiveram uma taxa de remissão objetiva de 90%.
Embora os medicamentos direcionados ao HER2-tenham bons efeitos no câncer gástrico, os pacientes com câncer gástrico HER2-positivo na China representam apenas cerca de 10%, portanto, o escopo de aplicação é estreito. O desempenho da imunoterapia PD-1 no câncer gástrico também é mais geral. Não houve muito progresso no tratamento do câncer gástrico nas últimas três décadas, e o DKN-01 pode se tornar o maior progresso no tratamento do câncer gástrico nas últimas três décadas.
Vacina contra Tumores
1. Tedopi
Tedopi é uma vacina neoepítopo que utiliza uma abordagem direcionada para combater a heterogeneidade tumoral, selecionando determinantes antigênicos bem expressos encontrados em vários tipos de tumor. Dos cinco antígenos associados a tumores CEA, p53, HER-2, MAGE-A2 e MAGE-A, que são conhecidos por serem frequentemente expressos em células de câncer de pulmão, os cientistas selecionaram e otimizaram nove novos epítopos (epítopos CTL) mais um epítopo Pan-DR para formar uma combinação patenteada, ou seja, a vacina Tedopi, que induz e estimula as células T citotóxicas a reconhecer e atacar as células cancerígenas e aumenta a intensidade e a duração de sua resposta.
O cancro do pulmão é atualmente o cancro número um no mundo em termos de morbilidade e mortalidade e, apesar da chegada de vários novos medicamentos direcionados e agentes imunoterapêuticos, o tratamento do cancro do pulmão após resistência aos medicamentos é ainda mais complicado e desesperador na aplicação clínica real. Tedopi obteve resultados positivos num ensaio clínico de Fase III (Atlante 1) em cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). Todos os pacientes inscritos na vacina Tedopi na segunda ou terceira linha após resistência ou falha dos inibidores do ponto de controle imunológico alcançaram uma taxa de sobrevida global em um ano de 46%, excedendo em muito a taxa pré-determinada de 25%, e dez pontos percentuais superior à a dos pacientes que receberam regimes de quimioterapia padrão.
2. mRNA-4157
mRNA-4157 (Vacina Personalizada contra Melanoma) é uma vacina antigênica de novo personalizada contra o câncer encapsulada em nanopartículas lipídicas que codifica até 34 antígenos de novo. A vacina de mRNA-4157 foi desenvolvida com o objetivo de estimular uma resposta imunológica, gerando uma resposta de células T com base nas características mutacionais do tumor do paciente. No mês de março de 2023, a vacina de mRNA recebeu aprovação de terapia inovadora do FDA.
Os resultados de um ensaio clínico de Fase IIb mostraram que em pacientes com melanoma em estágio III/IV com alto risco de recorrência após ressecção completa, a terapia combinada foi capaz de reduzir o risco de recorrência ou morte em 44% em comparação com DP-1 anticorpo monoclonal (Keytruda) sozinho. a taxa de sobrevida livre de progressão (PFS) de 12-meses no grupo de tratamento com Keytruda combinado com mRNA-4157 foi de 83,4% em comparação com 77,1% no grupo de tratamento com Keytruda sozinho. Aos 18 meses, os números eram de 78,6% e 62,2%, respectivamente. Este resultado sugere que a combinação de vacina de mRNA + inibidor de checkpoint imunológico pode ser uma nova abordagem para prolongar a vida de pacientes com melanoma de alto risco.
Referências:
1. 10 terapias promissoras para cânceres difíceis de tratar, https://www.biospace.com.
2. FDA aprova primeira terapia adjuvante para o tipo mais comum de câncer de pulmão, US Food and Drug Administration, 18 de dezembro de 2020.
3. tecentriq - Tratamento de imunoterapia contra câncer para NSCLC,https://www.tecentriq.com.
4. O estudo de fase III Jemperli (dostarlimab) RUBY atingiu seu objetivo primário em uma análise provisória planejada em pacientes com câncer endometrial primário avançado ou recorrente. https://www.gsk.com.
5. Bold Therapeutics apresenta resultados provisórios positivos da fase 2 para BOLD-100 em câncer avançado do trato gástrico e biliar na ASCO 2023. https://www.biospace.com .
6. Dent RA, Cescon DW, Bachelot T. TROPION-Breast02: Datopotamab deruxtecan para câncer de mama triplo-negativo localmente recorrente, inoperável ou metastático. Futuro Oncol. 1º de agosto de 2023.
7. Kathleen N. Moore, Dhanusha Sabanathan, Yiqun Du, Segurança e eficácia do DB-1303 em pacientes com tumores sólidos avançados/metastáticos: um estudo multicêntrico, aberto, primeiro em humanos, fase 1/2a .Jornal de Oncologia Clínica 2023 41:16 3023.
8. Um novo tratamento direcionado mostra-se promissor para pacientes selecionados com câncer de estômago. https://news.weill.cornell.edu.
9. https://zhuanlan.zhihu.com.
10. OSE Immunotherapeutics fornece atualização regulatória sobre Tedopi®, uma vacina contra o câncer em estágio avançado de desenvolvimento clínico no câncer de pulmão após falha nas imunoterapias. https://www.biospace.com.