Nos últimos anos, os inibidores do checkpoint imunológico direcionados à proteína de morte celular programada-1 (PD-1) e seu ligante (PD-L1) levaram a avanços revolucionários no tratamento do câncer, proporcionando melhorias prognósticas sem precedentes para muitos pacientes com câncer . No entanto, muitos pacientes com tumores malignos são insensíveis ou desenvolveram resistência à terapia da via de sinalização PD-1/PD-L1 (doravante denominada PDx). Para superar este desafio, investigadores e médicos estão continuamente a explorar novas estratégias de combinação terapêutica para melhorar a resposta à terapia PDx nestes pacientes.
Um artigo recente publicado na Nature Reviews Drug Discovery, uma subsérie da revista Nature, resume os últimos avanços em ensaios clínicos de PDx, bem como discute tendências emergentes na definição de critérios de inclusão e exclusão para ensaios clínicos para pacientes resistentes à PDx. Além disso, o artigo analisa ainda o impacto potencial destas tendências no panorama do tratamento do cancro. Na postagem de hoje, a equipe de conteúdo do WuXi AppTec compartilhará alguns desses destaques com os leitores.
A terapia PDx é uma imunoterapia revolucionária contra o câncer que tem como alvo as proteínas PD-1 e seu ligante PD-L1 - que desempenham um papel fundamental na regulação do sistema imunológico. As terapias PDx ativam o sistema imunológico para combater as células cancerosas, bloqueando a interação entre PD-1 e PD-L1. Desde que a FDA dos EUA aprovou a sua primeira terapia PDx, o pembrolizumab, em 2014, o desenvolvimento de terapias relacionadas cresceu rapidamente, com numerosas terapias PDx aprovadas e a gama de indicações a expandir-se para o tratamento de uma vasta gama de cancros, incluindo melanoma, não- câncer de pulmão de pequenas células e câncer de bexiga.
Embora as terapias PDx tenham alcançado eficácia terapêutica significativa em alguns pacientes com câncer, uma porcentagem significativa de pacientes ainda não responde a essas terapias ou desenvolve resistência a elas. Para resolver este problema, investigadores e médicos estão a explorar ativamente novas estratégias de tratamento para melhorar a eficácia das terapias PDx neste grupo de pacientes. Estas novas estratégias incluem a combinação de terapias PDx com outras imunoterapias, terapias direcionadas, quimioterapia ou radioterapia. O objetivo é diversificar as abordagens terapêuticas para superar a resistência aos medicamentos e alcançar melhores resultados para os pacientes para os quais a terapia PDx por si só é ineficaz.
Além disso, para conseguir um tratamento mais individualizado, alguns investigadores estão a trabalhar para identificar biomarcadores que possam prever a resposta de um paciente à terapia PDx. O objetivo desta estratégia é otimizar os regimes de tratamento, melhorando assim a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes.
Status atual dos ensaios clínicos de PD-1/PD-L1
De acordo com estatísticas do Cancer Research Institute (CRI), existem atualmente 6.758 ensaios clínicos em andamento testando uma ou mais terapias PDx em todo o mundo. De acordo com o seu status no ClinicalTrials.gov, 3.919 desses ensaios estão em andamento.
Revendo os dados de anos anteriores, o número de estudos que utilizam PDx teve um crescimento significativo desde 2015 até 2017 e continua a aumentar até 2021. No entanto, o número de novos ensaios de PDx iniciados no ano passado diminuiu pela primeira vez, com 1.011 ensaios em 2022, em comparação com 1.049 em 2021, uma diminuição de 3,6%. Em 2022, houve uma diminuição no número de ensaios PDx em todas as fases clínicas, com exceção dos ensaios de Fase 4. Específica para os tipos de cancro, esta tendência decrescente é observada principalmente em algumas indicações específicas, tais como tumores respiratórios e torácicos com uma diminuição de 16,6%, cancros da cabeça e pescoço com uma diminuição de 37,4% e cancros da pele com uma diminuição de 22,8%. . Ao mesmo tempo, o número de ensaios para tumores do trato digestivo e câncer de mama apresentou crescimento, aumentando 11,8% e 16,3%, respectivamente. Esses dados sugerem que a contribuição do estudo PDx varia de acordo com o tipo de câncer e reflete a dinâmica de mudança do campo.
Além das mudanças nas indicações, os paradigmas e estratégias de tratamento no campo da PDx também estão mudando. Duas das tendências mais proeminentes são as seguintes:
1. Papel crescente dos anticorpos biespecíficos na imuno-oncologia: embora os anticorpos monoclonais ainda sejam a classe mais prevalente de terapia PDx, terapias inovadoras, como anticorpos biespecíficos, medicamentos de pequenas moléculas e até mesmo vírus lisossômicos que transportam sequências que codificam PDx também surgiram recentemente. anos. Segundo a análise, a utilização de anticorpos monoclonais em ensaios clínicos iniciados em 2022 está próxima de 93%, mostrando o seu domínio no tratamento da PDx.
No entanto, uma análise detalhada do estado do ensaio concluiu que os anticorpos biespecíficos foram utilizados em proporções significativamente mais elevadas nos ensaios clínicos em preparação do que naqueles concluídos ou em curso. Ao mesmo tempo, os anticorpos monoclonais estão sub-representados nos ensaios clínicos em preparação. Estes dados sugerem que a mudança para anticorpos biespecíficos é um desenvolvimento recente. Em estudos que empregam anticorpos biespecíficos, CTLA-4 provou ser o co-alvo mais comum em combinação com PD-1/PD-L1. Em contraste, outros co-alvos, como LAG-3 e TGF-, apareceram com mais frequência nos ensaios que foram retirados ou encerrados, em comparação com co-alvos, como LAG-3 e TGF-, que apareceram menos frequentemente em ensaios em andamento ou planejados.
2. O desenvolvimento de múltiplas estratégias de terapia combinada está se tornando cada vez mais importante: para obter uma compreensão mais profunda do status atual e das tendências futuras da PDx, os pesquisadores analisaram as terapias combinadas comumente usadas com a PDx. A análise mostrou que o número de estratégias terapêuticas de combinação múltipla que incluem pelo menos uma PDx e pelo menos duas outras terapias está a aumentar desde 2020, representando 31% dos ensaios clínicos iniciados em 2022.
Além disso, a estratégia de combinar PDx com terapias direcionadas foi o segundo tipo mais comum, representando 23,8% dos ensaios recém-iniciados em 2022, mas diminuindo em comparação com 2021, em 3,2%. As combinações com outros agentes imuno-oncológicos representaram 21,6% dos novos ensaios, um número também ligeiramente inferior ao do ano anterior (queda de 1,4%). Notavelmente, o uso de PDx em combinação com quimioterapia/radioterapia diminuiu significativamente em 2022, em 19,2% e 38,2%, respectivamente, enquanto PDx como regime de monoterapia caiu para 6,6% dos novos ensaios.
Uma análise mais aprofundada das diferentes indicações de cancro revelou que a frequência de aplicação de estratégias terapêuticas combinadas apresentou diferenças significativas. Por exemplo, as terapias de combinação múltipla foram mais amplamente utilizadas em estudos de cancros gastrointestinais, enquanto, pelo contrário, em tumores respiratórios, a utilização de quimioterapia de combinação dupla permaneceu num nível elevado. Embora a PDx em combinação com agentes imuno-oncológicos seja mais comum em ensaios direcionados a tipos de tumores sólidos mistos, o uso desta estratégia de terapia combinada tem sido mais limitado em estudos de câncer gastrointestinal e de mama.
Uma análise refinada dos tipos de terapias imuno-oncológicas e agentes direcionados usados em combinação com PDx mostrou que os inibidores de moléculas pequenas eram a subclasse predominante dentro da classe de terapia direcionada, seguidos por anticorpos monoclonais e medicamentos acoplados a anticorpos (ADCs). Notavelmente, os ADCs mais do que duplicaram a sua frequência de aplicação em 2022 em comparação com 2021. Na categoria de imunomoduladores direcionados às células T, os anticorpos monoclonais são o tipo de medicamento mais frequente a ser acoplado ao PDx, enquanto entre os moduladores direcionados a outras células imunitárias, proteínas de fusão e proteínas recombinantes são usadas de maneira relativamente equilibrada. As vacinas contra o câncer emergiram como a quarta terapia combinada mais comum em estudos de PDx, sendo as vacinas peptídicas a subcategoria de vacinas contra o câncer mais comumente usada.
Tendências emergentes em ensaios clínicos de PD-1/PD-L1
De acordo com a última visão geral do CRI sobre o espaço de testes de PDx, diversas novas tendências estão surgindo nos testes de PDx. Uma dessas tendências é que mais estudos estão começando a inscrever pacientes com histórico de resistência à PDx, uma mudança nos critérios de inclusão que reflete o maior foco em pacientes resistentes à PDx. Após análise, descobriu-se que o número de ensaios que inscreveram pacientes com experiência de tratamento de PDx tem apresentado uma tendência contínua de aumento desde 2018, com uma proporção de 28,7% de novos ensaios de PDx iniciados em 2022.
Por outro lado, o número de ensaios PDx que excluem completamente todos os pacientes com terapia prévia também está aumentando, de 6,4% em 2021 para 8,9% em 2022, mostrando que os investigadores tendem a usar a terapia PDx como uma linha de tratamento mais precoce (por exemplo, , primeira linha, adjuvante e neoadjuvante) e não como uma opção após falha de outras terapias. No entanto, vale a pena notar que entre 14% e 17% dos ensaios no conjunto de dados analisado não declararam explicitamente se excluíram ou incluíram pacientes que receberam terapia pré-PDx. Dos ensaios com critérios de inclusão claramente identificados, apenas alguns definiram o tipo de resistência (primária ou adquirida) de acordo com as diretrizes mais recentes da Sociedade de Imunoterapia do Câncer (SITC).
Em resposta a análises adicionais que revelam que os ensaios clínicos de fase 1 e os ensaios clínicos direcionados a tumores sólidos mistos têm maior probabilidade de incluir pacientes resistentes à PDx. O uso de terapias combinadas em ensaios que incluíram pacientes resistentes à PDx versus ensaios que não incluíram esses pacientes mostraram diferenças significativas. Por exemplo, embora ambos os tipos de ensaios tenham tido taxas semelhantes de aplicação de múltiplas terapias combinadas e terapias combinadas com terapias direcionadas, o uso de PDx em combinação com imunoterapia foi significativamente maior em ensaios que incluíram pacientes com tratamento prévio de PDx (39,4%) do que em ensaios que não incluíram esses pacientes (16,7%). Análises mais aprofundadas desta tendência mostraram um aumento no uso de moduladores de outras células do sistema imunológico e terapias virais lisossômicas em estudos que incluíram pacientes resistentes à PDx. Em contraste, os ensaios nos quais a PDx foi utilizada como monoterapia e em combinação com quimioterapia e/ou radioterapia incluíram uma proporção muito menor de pacientes resistentes à PDx do que os ensaios que não incluíram estes pacientes.
Os resultados da análise de alvo mostraram que o receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), o CTLA-4 e o receptor tirosina quinase foram todos alvos comuns em ensaios que excluíram/incluíram pacientes que haviam recebido terapia PDx anterior. Enquanto isso, alvos contra proteínas imunomoduladoras, como IL-15, IL-2, 4-1BB e OX40, foram mais comuns em ensaios que investigaram a resistência ao PDx, demonstrando uma maior diversidade na seleção de alvos.
Conclusão
Em resumo, o rápido progresso no campo da terapia PDx e as suas tendências emergentes estão a ter um impacto profundo na concepção e condução de ensaios clínicos. Apesar dos resultados notáveis alcançados pela terapia PDx nos últimos anos, o problema da resistência aos medicamentos encontrado no tratamento continua a ser um desafio que não pode ser ignorado. Por esta razão, os investigadores estão a trabalhar para explorar novas estratégias de terapia combinada e descobrir biomarcadores-chave destinados a superar barreiras de resistência, melhorando assim os resultados dos pacientes.
À medida que a investigação prossegue, a trajetória dos ensaios clínicos mostra uma mudança clara nas tendências, incluindo uma maior inclusão de pacientes com histórico de resistência à terapia PDx e um aumento da utilização de terapias PDx nas fases iniciais do tratamento. Estas tendências refletem um conceito central: uma abordagem integrativa ao tratamento tem o potencial de melhorar o prognóstico do paciente a longo prazo e melhorar a qualidade de sobrevivência.
Estas descobertas são fundamentais para o avanço do tratamento do cancro e sublinham a urgência de investigação e inovação contínuas no campo da terapia PDx. Para compreender plenamente estas mudanças e as suas implicações mais amplas para os pacientes, os académicos e as partes interessadas da indústria, é essencial a monitorização contínua dos ensaios clínicos. Ao mesmo tempo, os patrocinadores dos ensaios clínicos devem comunicar publicamente os critérios de entrada nos ensaios de forma transparente. Só desta forma poderemos garantir que os doentes oncológicos tenham acesso aos tratamentos mais avançados e adequados e continuem a progredir no sentido do objectivo final de cura desta doença devastadora.